今月の研究者

井桁 之総

井桁 之総

 わたしはH4年群馬大学卒業後、平井俊策初代教授の神経内科学教室に入局し、その後、都立老人医療センター(現:健康長寿医療センター)で内科研修を受け神経病理を学びました。そこでは臨床と病理が常に一緒にあり、剖検例のBrain Cuttingでは、臨床の経過をたどりながら画像所見を肉眼的病理で確認し、さらにミクロでの検討を通して、臨床像をミクロからマクロへと眺めるように教育されました。その後、群馬大大学院に進学しアルツハイマー病の生化学を学び、現・弘前大学教授の東海林幹夫先生や大分医科大学教授の松原悦郎先生から指導を受けました。アルツハイマー病では、遺伝性アルツハイマー病のトランスジェニックマウスを研究するチームと培養細胞を扱うチーム、アルツハイマー型認知症の髄液診断を行うチームに分かれていました。当時、東海林先生が留学先で可溶性アミロイドβ蛋白を発見し、難溶性と思われていたアミロイドの常識を覆し帰国された直後であり、教室は活気に満ちていました。世界ではプレセニリン1とプレセニリン2という新しい若年発症の家族性アルツハイマー病の原因遺伝子が同定され、タウオパチーという概念が出来あがったのもこの頃です。シヌクレインタンパク(その後レビー小体病の原因タンパクに同定された)とアルツハイマー病理が共存することや,異常構造をもつタンパクが神経線維にそって伝播する(Propagation theory)という不思議なことが次々と発見された時代でした。
 わたしのテーマは、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子異常をもつトランスジェニックマウスの解析でした、そのマウスではアミロイドβが過剰発現します。そのアミロイドβの蓄積とアポリポプロテインEが共存することを免疫組織化学や生化学的に証明したのです。当時、ApoE4は弧発性アルツハイマー型認知症の危険因子であることが解っていましたがその役割が不明であり、その後、Aβと直接結合してAβの排泄に直接関係することが解明されています。同時に同マウス内でAβとカテプシンDがライソゾーム内で証明された研究やアルツハイマー型認知症の髄液診断の研究などに関わりました。その後、わたしはプレセニリンタンパクの研究にも従事しましたが、満足のいく結果は得られませんでした。
 一時、基礎研究からは離れた私は神経内科医として神経難病を診る傍ら、3次高度救急医療に取り組みました。脳血管障害急性期をはじめ、てんかん重積、難治性細菌性髄膜脳炎から縊頸、外傷、転落、水没など数多くの救急現場に立ちました。その後、大学を離れ日本赤十字社医療センター神経内科の橋田秀司部長のもとでお世話になり約9年以上に渡り神経内科と救急・震災医療に携わりました。そこで、アカデミックに考え診察する大切さを改めて感じ、やはり臨床は基礎研究と常にリンクして考えないといけないと思うようになりました。そこで、もう一度認知症の基礎の論文を読みあさり、アルツハイマー型認知症の超早期診断に取り組みました。日赤で強く言われたことは「どんな臨床研究であっても参加者のためになるようなデザインをしなさい」ということでした。
 この間、日本は世界に先駆け超高齢社会となり認知症が急増しました。しかしアルツハイマー型認知症には根治療法がなく、莫大な研究費をかけて開発された薬物治療は動物モデルでは成功したものの、ヒトでは成功しておりません。マルチリスクを持つADは特定の遺伝子や蛋白質に注目したのでは解決できず、老化と全身臓器との関りを考えないと原因究明にはいたらないと思う様になりました。
 アルツハイマー病の原因蛋白であるアミロイドβ蛋白(以下Aβ)とリン酸化タウ蛋白(以下pTau)には神経毒性があり,その病理像はAβの蓄積(老人斑)とpTauの蓄積(神経原線維変化)です.Aβはアルツハイマー病発症の約25年前から神経細胞外に蓄積を開始(髄液Aβ42は低下)し、pTauは約10年前から神経細胞内に蓄積(髄液は上昇)します.アルツハイマー型認知症の発症患者を対象に開発され失敗した薬剤研究の反省から、アルツハイマー型認知症では発症する前の異常タンパク質が動き出した時から介入する必要があるといわれています。しかし問題なのは、早期診断や発症前診断に必要な生化学的、臨床的なバイオマーカーが欠如していることです.
 それゆえ、血漿や髄液の中に含まれる発症に関わる新たなたんぱく質をグライコミクスやプロテオミクス、リピドミクスの手法を使って解析できないかと考え、基礎の研究者と共同研究を行っています。さらに、アルツハイマー型認知症の臨床症状と髄液蛋白の関係をみて、その診断を①臨床的・生化学的異常をもつ(すでに発症している)アルツハイマー型認知症 ②生化学的に異常をもつ(これから発症する可能性がある)軽度認知障害(MCI)③生化学的正常(発症しない)のMCI④生化学的異常をもつ(これから発症する可能性がある)正常⑤(発症しない)臨床的生化学的正常の5段階にわけて診断し、その各々で記憶以外の全身状態の変化を調べています。もし発症に連動するものがあればそれが発症に関するバイオマーカーになるはずです。いまの臨床研究はこのような裏付けをもって行っています。同時に発症する可能性の高いMCIと正常者の危険因子を抑え込み、発症のリスクを減らすことは直接、参加者のメリットになると思っています。
 1999年3月22日刊の医学界新聞で私は次のように書いています。「いかなる遺伝子異常を持とうともアルツハイマー型認知症の発症の基礎には老化が深く関わっていることを肝に銘じ,今後の研究の成果に期待したい」と。大内院長から高齢者と認知症を俯瞰してみろと言われた今「老化と認知症」というテーマを再提起されたように感じます。わたしは、まだやれるのにやらなかった愚かさに気づき、やりたくてもやれなかった苦しさを知っています。だから、いま再びできることに感謝し、全力でやってゆこうと思うのです。 
(※アルツハイマー病とは明らかな遺伝子異常をもつ家族性アルツハイマー病であり、アルツハイマー型認知症とは遺伝子異常のない高齢発症の弧発性アルツハイマーを指します)

発表・論文

<原著・学会誌記載抄録>  神経内科  井桁 之総

1.Igeta Y, Kawarabayashi T, Sato M, Yamada N, Matsubara E, Ishiguro K, Kanai
M, Tomidokoro Y, Osuga J, Okamoto K, Hirai S, Shoji M.
Apolipoprotein E accumulates with the progression of A beta deposition in
transgenic mice.
J Neuropathol Exp Neurol. 1997 Nov;56(11):1228-35.

2. Igeta Y, Ishiguro K, Okamoto K.
An adult case of bacterial meningitis caused by penicillin-resistant streptococcus pneumoniae
Rinsho Shinkeigaku. 2004 Mar;44(3):154-9. Japanese.

3. Takenoshita H, Shizuka-Ikeda M, Mitoma H, Song S, Harigaya Y, Igeta Y,v Yaguchi M, Ishida K, Shoji M, Tanaka M, Mizusawa H, Okamoto K.
Presynaptic inhibition of cerebellar GABAergic transmission by glutamate
decarboxylase autoantibodies in progressive cerebellar ataxia.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001 Mar;70(3):386-9.

4. Tomidokoro Y, Ishiguro K, Igeta Y, Matsubara E, Kanai M, Shizuka M,
Kawarabayashi T, Harigaya Y, Kawakatsu S, Ii K, Ikeda M, St George-Hyslop PH,
Hirai S, Okamoto K, Shoji M.
Carboxyl-terminal fragments of presenilin-1 are closely related to cytoskeletal
abnormalities in Alzheimer's brains.
Biochem Biophys Res Commun. 1999 Mar 24;256(3):512-8.

5. Shoji M, Matsubara E, Kanai M, Watanabe M, Nakamura T, Tomidokoro Y, Shizuka
M, Wakabayashi K, Igeta Y, Ikeda Y, Mizushima K, Amari M, Ishiguro K,
Kawarabayashi T, Harigaya Y, Okamoto K, Hirai S.
Combination assay of CSF tau, A beta 1-40 and A beta 1-42(43) as a biochemical
marker of Alzheimer's disease.
J Neurol Sci. 1998 Jun 30;158(2):134-40.

6. Kanai M, Matsubara E, Isoe K, Urakami K, Nakashima K, Arai H, Sasaki H, Abe
K, Iwatsubo T, Kosaka T, Watanabe M, Tomidokoro Y, Shizuka M, Mizushima K,
Nakamura T, Igeta Y, Ikeda Y, Amari M, Kawarabayashi T, Ishiguro K, Harigaya Y,
Wakabayashi K, Okamoto K, Hirai S, Shoji M.
Longitudinal study of cerebrospinal fluid levels of tau, A beta1-40, and A
beta1-42(43) in Alzheimer's disease: a study in Japan.
Ann Neurol. 1998 Jul;44(1):17-26.

7. Shoji M, Kawarabayashi T, Sato M, Sasaki A, Matsubara E, Igeta Y, Kanai M,
Tomidokoro Y, Shizuka M, Ishiguro K, Harigaya Y, Okamoto K, Hirai S.
Accumulation of amyloid beta protein in transgenic mice.
Neurobiol Aging. 1998 Jan-Feb;19(1 Suppl):S59-63.

8. Kawarabayashi T, Igeta Y, Sato M, Sasaki A, Matsubara E, Kanai M, Tomidokoro
Y, Ishiguro K, Okamoto K, Hirai S, Shoji M.
Lysosomal generation of amyloid beta protein species in transgenic mice.
Brain Res. 1997 Aug 15;765(2):343-8.

9.Kawarabayashi, T., Shoji, M., Sato, M., Sasaki, A., Igeta, Y., Kanai, M., Tomidokoro, Y., Ishiguro, K., Okamoto, K., Libin, Ho., Eckman, C.B., Prada, C-M., Younkin, S.G., Kobayashi, T., Tada, N., Matsubara, E., Iizuka, T., Harigaya, Y., Kasai, K.and Hirai, S. (1997)
Accumulation of β-amyloid fibrils in transgenic mice.
Alzheimer's disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics. (Iqbal,K. ,Winblad, B., Nishimura, T., Takeda, M. and Wisniewski, H.M.eds.) pp.593-602,John Wiley & Sons Ltd, New York.

10. Harigaya Y, Shoji M, Kawarabayashi T, Kanai M, Nakamura T, Iizuka T, Igeta, Y, Saido TC, Sahara N, Mori H, et al.
Modified amyloid beta protein ending at 42 or 40 with different solubility
accumulates in the brain of Alzheimer's disease.
Biochem Biophys Res Commun. 1995 Jun 26;211(3):1015-22.

11. Tanaka M, Uesugi M, Igeta Y, Kondo S, Sun X, Hirai S.
Luxury perfusion phenomenon in acute herpes simplex virus encephalitis.
Ann Nucl Med. 1995 Feb;9(1):43-5.

12.Yokoo H, Nakazato Y, Harigaya Y, Sasaki N, Igeta Y, Itoh H.
Massive myelinolytic leukoencephalopathy in a patient medicated with low-dose oral methotrexate for rheumatoid arthritis: an autopsy report.
Acta Neuropathol. 2007 Oct;114(4):425-30. Epub 2007 Mar 15.

13. Kubota A, Hida A, Ichikawa Y, Momose Y, Goto J, Igeta Y, Hashida H, Yoshida K, Ikeda S, Kanazawa I, Tsuji S.
A novel ferritin light chain gene mutation in a Japanese family with neuroferritinopathy: description of clinical features and implications for genotype-phenotype correlations.
Mov Disord. 2009 Feb 15;24(3):441-5. doi: 10.1002/mds.22435.

14. Matsumoto H, Shimizu T, Okabe S, Konoma Y, Takahashi T, Hirakawa-Yamada M, Igeta Y, Hashida H.
Recurrent spinal cord attacks in a patient with a limited form of neuromyelitis optica. Intern Med. 2011;50(5):509-13. Epub 2011 Mar 1.

15. Matsumoto H, Shimizu T, Tokushige S, Mizuno H, Igeta Y, Hashida H.
Rectal ulcer in a patient with VZV sacral meningoradiculitis (Elsberg syndrome).
Intern Med. 2012;51(6):651-4. Epub 2012 Mar 15.

16. Matsumoto H, Okabe S, Hirakawa-Yamada M, Takahashi Y, Satoh N, Igeta Y, Hashida H.
Steroid-responsive focal epilepsy with focal dystonia accompanied by glutamate receptor delta2 antibody.
J Neuroimmunol. 2012 Aug 15;249(1-2):101-4. doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.04.009. Epub 2012 May 19.

17. Tokushige S, Matsumoto H, Takemura T, Igeta Y, Hashida H.
Secondary hypertrophic pachymeningitis in antiphospholipid syndrome.
J Neuroimmunol. 2012 Sep 15;250(1-2):115-7. doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.05.006. Epub 2012 May 29.

18. Matsumoto H, Shimizu T, Igeta Y, Hashida H.
Psychogenic unilateral ptosis with ipsilateral muscle spasm of orbicular oculi.
Acta Med Indones. 2012 Jul;44(3):243-5

19. Kawabe M, Igeta Y, Bannai T, Matsumoto H, Hashida H.
Case report; a case of anti-NMDA receptor encephalitis with a history of removal of ovarian teratoma.
Nihon Naika Gakkai Zasshi. 2013 Nov 10;102(11):2972-5. Japanese.

20.Meshitsuka S, Suzuki K, Igeta Y, Kawai S, Kumasaka T, Tsukada N.
Rinsho Ketsueki. 2015 Jun;56(6):699-704. doi: 10.11406/rinketsu.56.699. Japanese. PMID:26256882

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