今月の研究者

竹下 彰

竹下 彰

平成元年(1989年)に卒業し,虎の門病院で3年間の内科研修の後,母校の長崎大の大学院に進み,甲状腺のTSH受容体をクローニングした永山雄二先生に「二人羽織」の御指導を受けたことが私の研究のスタートでした。その後,1994年,Bostonの Brigham & Women’s Hospitalに留学し(ボスはWilliam Chin教授),甲状腺ホルモン受容体などの核内ホルモン受容体に結合してホルモン作用を介在する転写共役因子,コアクティベーターのクローニングを行いました。1999年に帰国,以降,虎の門病院と冲研で臨床と研究の2足のわらじの両立をめざし現在に至ります。

1990年,研修医2年目の循環器科ローテート中に,抗結核薬のリファンピシンの内服が原因でCYP3A4の薬物代謝酵素誘導を生じ,併用薬のニフェジピンの効果が減弱して高血圧が悪化した症例を経験し地方会で発表しました。当時はCYP3A4の酵素誘導が,なぜ生じるのか不明でした。ところが留学から帰国する頃に,酵素誘導をきたす様々な薬物が,腸管や肝臓に発現するSXRという核内ホルモン受容体にリガンドとして結合しCYP3A4の転写を活性化してCYP3A4発現を誘導するという機序が明らかとなりました。核内受容体による転写調節の研究は自分の得意とする分野でしたので,研修医の頃に謎だったことを深く研究したいという思いが浮かびました。当時,環境ホルモンが社会問題となっており,私はビスフェノールA,フタル酸化合物,サランラップや薬の添加物に含まれるアセチルトリブチルクエン酸という可塑剤がSXRに結合し酵素誘導をおこすことを報告しました。臨床面では副腎癌治療薬であるミトタンがSXRを介して酵素誘導をきたすため,ミトタン併用下ではコンベンショナルな抗癌剤が効きにくい可能性を報告しました。また抗真菌薬のケトコナゾールには酵素誘導とは逆の酵素阻害作用が知られていますが,その機序について新しい仮説を提唱しました。

一方,虎の門病院の豊富な臨床症例を利用して基礎研究を行いたいという欲求もでてきました。最近は,間脳下垂体外科の山田正三先生と病理の井下尚子先生,東工大の駒田雅之教授との共同研究で,後期研修医の林恭秉先生も参加し,Cushing病の手術検体を用いて,ACTH産生下垂体腫瘍の遺伝子変異や遺伝子発現異常を検討しています。そのほか研修医が学会等で発表した症例報告や臨床研究については,学会報告で終わることなく英文の論文としてまとめるよう指導しています。

冲研のような研究組織の併設は他の臨床病院にない大きなアドバンテージです。これを利用しない手はありません。日々の臨床で忙しい毎日を送りながら夜中や休日に研究を行うことは結構な労力が必要ですが,面倒でもこつこつと続けると,新しい知見が明らかとなりbiological relevanceやsignificance (生物学的意義・重要性)の高い成果が得られます。英文で発表した論文がpubmedを通じて世界に発信され,多くの論文に引用されると,研究成果が認められたことを実感することができます。内分泌分野に限らず若い医師の冲研への参加を期待しています。

発表・論文

主な業績 (firstまたはcorrespondence author)

Hayashi K, Inoshita N, Kawaguchi K, Ardisasmita AI, Suzuki H, Fukuhara N, Okada M, Nishioka H, Takeuchi Y, Komada M, Takeshita A, and Yamada S. The USP8 mutational status predicts drug susceptibility in corticotroph adenomas of Cushing's disease. Eur J Endocrinol. (in press).

Murakami N, Yoshida N, Hamano K, Suzuki H, Miyakawa M, Takeshita A, Takeuchi Y. A case of primary aldosteronism presenting with an atypical aldosterone-renin ratio in the acute phase of cerebral hemorrhage. Intern Med. 54:415-20, 2015.

Takeshita A, Igarashi-Migitaka J, Koibuchi N, Takeuchi Y. Mitotane induces CYP3A4 expression via activation of the steroid and xenobiotic receptor. J Endocrinol. 216:297-305, 2013.

Murakami N, Takeshita A, Suzuki H, Iizuka T, Kikuchi D, Matsui A, Kaise M, Miura D, Kinowaki K, Ohashi K, Takeuchi Y. Hidden culprit of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 97:3410-11, 2012.

Takeshita A, Igarashi-Migitaka J, Nishiyama K, Takahashi H, Takeuchi Y, Koibuchi N. Acetyl tributyl citrate, the most widely used phthalate substitute plasticizer, induces cytochrome p450 3a through steroid and xenobiotic receptor. Toxicol Sci. 123:460-70, 2011.

Takeshita A, Inoshita N, Taguchi M, Okuda C, Fukuhara N, Oyama K, Ohashi K, Sano T, Takeuchi Y, Yamada S. High incidence of low O6-methylguanine DNA methyltransferase expression in invasive macroadenomas of Cushing's disease. Eur J Endocrinol. 161:553-9, 2009.

Takeshita A, Inagaki K, Igarashi-Migitaka J, Ozawa Y, Koibuchi N. The endocrine disrupting chemical, diethylhexyl phthalate, activates MDR1 gene expression in human colon cancer LS174T cells. J Endocrinol. 190:897-902, 2006.

Igarashi-Migitaka J, Takeshita A, Koibuchi N, Yamada S, Ohtani-Kaneko R, Hirata K. Differential expression of p160 steroid receptor coactivators in the rat testis and epididymis. Eur J Endocrinol. 153: 595-604, 2005.

Takeshita A, Taguchi M, Koibuchi N, Ozawa Y. Putative role of the orphan nuclear receptor SXR (steroid and xenobiotic receptor) in the mechanism of CYP3A4 inhibition by xenobiotics. J Biol Chem. 277:32453-8, 2002.

Takeshita A, Koibuchi N, Oka J, Taguchi M, Shishiba Y, Ozawa Y. Bisphenol-A, an environmental estrogen, activates the human orphan nuclear receptor, steroid and xenobiotic receptor-mediated transcription. Eur J Endocrinol. 145:513-7, 2001.

Takeshita A, Ozawa Y, Chin WW. Nuclear receptor coactivators facilitate vitamin D receptor homodimer action on direct repeat hormone response elements. Endocrinology. 141:1281-4, 2000.

Takeshita A, Yen PM, Ikeda M, Cardona GR, Liu Y, Koibuchi N, Norwitz ER, Chin WW. Thyroid hormone response elements differentially modulate the interactions of thyroid hormone receptors with two receptor binding domains in the steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 273:21554-62, 1998.

Takeshita A, Cardona GR, Koibuchi N, Suen CS, Chin WW. TRAM-1, A novel 16-kDa thyroid hormone receptor activator molecule, exhibits distinct properties from steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 272:27629-34, 1997.

Takeshita A, Yen PM, Misiti S, Cardona GR, Liu Y, Chin WW. Molecular cloning and properties of a full-length putative thyroid hormone receptor coactivator. Endocrinology. 137:3594-7, 1996.

Takeshita A, Nagayama Y, Yokoyama N, Ishikawa N, Ito K, Yamashita T, Obara T, Murakami Y, Kuma K, Takamatsu J, et al. Rarity of oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of autonomously functioning thyroid nodules in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 80:2607-11, 1995.

Takeshita A, Nagayama Y, Yamashita S, Takamatsu J, Ohsawa N, Maesaka H, Tachibana K, Tokuhiro E, Ashizawa K, Yokoyama N, et al Sequence analysis of the thyrotropin (TSH) receptor gene in congenital primary hypothyroidism associated with TSH unresponsiveness. Thyroid. 4:255-9, 1994.

Takeshita A, Nagayama Y, Fujiyama K, Yokoyama N, Namba H, Yamashita S, Izumi M, Nagataki S. Molecular cloning and sequencing of an alternatively spliced form of the human thyrotropin receptor transcript. Biochem Biophys Res Commun. 188:1214-19, 1992.

Takeshita A, Nakazawa H, Akiyama H, Takeuchi K, Kawai R, Oohashi K, Shishiba Y. Disseminated cryptococcosis presenting with adrenal insufficiency and meningitis: resistant to prolonged antifungal therapy but responding to bilateral adrenalectomy. Intern Med. 31:1401-5, 1992.

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