今月の研究者

今月の研究者

雨宮　三千代

雨宮　三千代

＜キャリア＞
学歴
１９８８年３月　お茶の水女子大学理学部生物学科卒業
１９９０年３月　筑波大大学大学院　医科学修士課程修了
２００２年１月　東京大学大学院　博士（医学）取得　

職歴
１９９０年４月～１９９６年３月　日本ロシュ研究所（医薬品探索部門）研究員
１９９６年４月～２００２年３月　鎌倉女子大学専任講師（生物、生理学）
２００２年４月～現在に至る　　　冲中記念成人病研究所　主任研究員
２０１０年４月～現在に至る　　　埼玉県立大学　非常勤講師（生化学）

＜研究分野＞
私の研究分野は糖尿病や高脂血症で、これまでにSREBP-1cという転写因子やインスリンの転写・分泌について研究をしてきました。
最近は、Reg1αというタンパクが、膵β細胞の再生を惹起するのか、そのメカニズムについて研究をしています。
もし、Reg1αやこれを活性化する薬剤により、自己の膵β細胞の再生ができれば、インスリン注射や膵島移植を余儀なくされる患者さんに朗報をもたらすことができるのではないかと思います。
また、私がロシュの研究所在職中に見つけたRo 03-4563という薬の研究もしています。これは、ATP感受性カリウムチャネルに作用してインスリン分泌を刺激する薬ですが、サルフォニルウレア剤とは異なる骨格をもち、作用機序はわかりません。新規糖尿病治療薬として開発できないか、研究をしています。

＜プライベート＞
座右の銘：思い通りにいかない日は、明日がんばろう（「あさが来た」主題歌）
趣味：ピアノ（バッハとベートーベン）
ペット：ドジョウ、メダカ

＜研究のエピソード＞
（１）インスピレーション
それはお茶大3年の｢内分泌学｣の授業の時でした。
先生がホルモンの話しをされていて、｢ステロイドホルモンは核内で作用する。そして、核内受容体の研究はノーベル賞（NP）の宝庫だぞ!｣と言われ、NPと大きく黒板に書かれました。
私は、ホルモンというものは、ペプチドホルモンのように細胞膜の受容体を介して作用すると思っていましたから、｢ステロイドホルモンが核内で作用する｣という言葉は衝撃的でした。しかも、ノーベル賞が取れるかもしれない未知の分野なら研究する価値あり。｢そうだ。内分泌学を研究しよう｣と決心し、筑波大学大学院　代謝内分泌内科の山下亀次郎先生の研究室に進学しました。

（２）ブタと格闘した大学院時代
大学院に入学すると、米国留学から帰国された多久和　陽先生（金沢大学　教授）の最初の大学院生となりました。当時、大学院の先輩である柳沢正史先生がエンドセリンをNatureに報告し、薬理の教室は一丸となってエンドセリンの研究をされていました。私の研究室は、その薬理の向かいにあり、私も｢ブタ頚動脈血管平滑筋に対するエンドセリンの作用｣を研究することになりました。しかし、生物材料が｢ブタ｣というのは、思った以上に大変でした。
大学から車で40分の所にある屠殺場に、週に2回、白衣に黒いゴム長、手には包丁という出で立ちで、体を半分に切断されて、逆様につるされて、ベルトコンベヤで運ばれてくる、半身のブタとブタの間に入り込み、瞬時に、的確に、血管を傷つけることなく頚動脈を摘出し、大学に持ち帰って筋肉標本を作製しなければなりません。
時々、ベルトコンベヤの調子が悪いと、ブタがブランブランすることがあり、５０キロ超の半身が、私の背後から、私に向かって『バーン』と一撃を食らわすこともありました。
しかし、ケガもなく２年間を過ごし、屠殺場の親方のご厚意と多久和先生の親身なご指導のおかげで、どうにか修士論文を完成させることができました。

（３）山田先生へのアタック
鎌倉女子大学の教員になり、授業ざんまいの毎日を過ごすうち、大学の教員たるもの、教育と研究の両輪を回していかねばならないと、日々、痛切に感じるようになり、博士号を取得するために社会人枠の大学院に進学しようと思いました。そこで、自宅の大宮と職場の鎌倉の中間地点にある上野の先の東大を受験しようと、大学院の教官名簿を取り寄せました。
そこには、｢助教授　山田信博　糖尿病｣とあり、「この人だ!」と思い、山田先生（前筑波大学学長）に直接お手紙を書きました。

手紙には、｢大学院に合格したら、先生の教室に入れてもらえますか。できれば、低栄養による熱帯糖尿病の研究がしたいです｣と。
そして、１０日ほどして先生のお返事を伺おうと、テレホンカードと、途中で電話が切れると困るから、透明なビニール袋に１００円玉をいっぱい入れて、大学の体育館の横にある公衆電話から、ドキドキしながら電話をかけました。

山田先生は優しい感じで、
｢手紙読みましたよ…でも、僕のところは、臨床系だから医者でないと大学院に入れないですよ。…それに、君は、熱帯糖尿病の研究がしたいというけど、飽食で糖尿病になる人はいても、飢餓で糖尿病になる人は、この日本にはほとんどいないんじゃないかな…熱帯糖尿病では、日本中の研究室のどこを探しても、誰も君に扉を開けてくれる人はいないと思うよ…だから、まず先進国の糖尿病をやるべきではないかな｣
そして、「もし、僕が君にダメっていったら、君はどうする？」と問われ、
私は「….何も考えていないです…..」とお答えました。
すると、先生は、「そうか、では、一度研究室に見学にいらっしゃい」とおっしゃってくださいました。数日後、山田先生と面接し、アメリカから帰国される島野　仁先生の下で研究をすること、東大の特別な制度で、大学の教員や公益に従事する者のための研究員制度を利用して研究することが決まり、東京大学医学部第三内科２ １１研究室にお世話になることになりました。

（４）島野先生の魔法のことば
島野仁先生（筑波大学　教授）が米国留学から帰国され、私の研究テーマはSREBP-1cという肝臓で脂肪を合成する転写因子の遺伝子調節領域の解析というものになりました。
SREBP-1cのプロモーター領域の塩基配列をシークエンスした後、転写実験をしていたある日、島野先生が、「雨宮さん、がんばれ。世界で１番になれ」とおっしゃるのです。
当時、まだ、ヒトやマウスのゲノムの塩基配列は、全て解読されていなかったため、誰が最初に遺伝子をクローニングして解析し、報告するのかということは重要なことでした。前に民主党の仕分けで、「研究は１番でなければいけないのですか？２番ではいけないのですか」と議員から質問がありましたが、競争がある研究では、1番以外は残念賞なのです。
そこで、見えないライバルを相手に、最善の努力をし、実験に没頭した結果、実験を始めてから1年半が過ぎたとき、JBCという論文にアクセプトされ、本当に1番最初の報告になりました。
当時のJBCのインパクトファクターは7.368であり、しかもリバイスなしの1発アクセプトという、超ビギナーズラッキーでした。しかし、その２ヶ月後、アメリカの著名な学者であるマンゲルドルフの研究室からSREBP-1cプロモーターに関する論文がGene &Developmentに発表され、見えないライバルは、マンゲルドルフ達であったことがわかりました。しかし、島野先生と私は、とりあえず「世界で最初の報告」というタイトルを手に入れたわけです。と同時に、東大の博士の学位が見えてきた瞬間でもありました。
そして、2年半分の研究（論文2報分）をまとめ、東京大学に博士論文を提出し、医学博士号を取得することができました。そのときのデイフェンス（学位審査）の副査の先生は、当院の院長である大内尉義先生でした。

（５）インスリン遺伝子の秘密
東大でSREBP-1cの研究をしているうちに、インスリン遺伝子の調節領域にSREBP-1cが認識するシス配列が存在することを発見しました。
インスリンの転写因子は、PDX-1、BETA2、E47の三量体から成ることが知られていますが、SREBP-1cはこれらと同等、またはそれ以上に強い転写活性を示したのです。
また、SREBP-1cはPDX-1、BETA2とタンパク-タンパク結合による相互作用を示しました。
SREBP-1cは肝臓で脂質合成系の遺伝子群を包括的に制御する転写因子でしたから、膵臓のβ細胞に発現するインスリンに、その制御領域があるというのは不思議でした。

東大での研究も終了しており、研究を続けるかどうかを悩んでいたところ、寺田寅彦先生の｢科学者とあたま｣という随筆の中の、次の言葉を思い出しました。

｢頭の悪い人は、頭のいい人が考えて、はじめからだめにきまっているような試みを、一生懸命に続けている……自然は書卓の前で手をつかねて空中に絵を描いている人からは逃げ出して、自然のまん中へ赤裸で飛び込んで来る人にのみその神秘の扉を開いて見せてくれる｣と。

地球上に生命が誕生し、いつの頃からかインスリンという大切な遺伝子の調節領域に刻まれ、伝え続けられてきた｢この秘密の暗号｣を解読することは、これを発見した私の使命であり、もし、私がこれをしなかったら、後世の誰かが気づくかもしれませんが、人類は永久に気づかないかもしれません。このことが、現代の科学や医療に直接役に立つのかはわかりませんが、インスリン遺伝子がつきつけてきた挑戦を受けて立とうと思いました。
そして、東大での研究修了後、村勢敏郎先生から冲中研究所で研究員を募集しているというお話をいただき、インスリン遺伝子の研究を当研究所で本格的に始めました。
この研究は、科学研究費（基盤C）の援助の下、国際糖尿病学会（IDF）（パリ）で口頭発表し、JBC（2005年）に報告しました。またPDX-1とSREBP-1cとの相互作用について解析した研究は、ヨーロッパ糖尿病学会（EASD）(コペンハーゲン)で口頭発表し、JBC（2011年）に報告しました。

この研究にインスピレーションを感じた世界中の研究者からメールをいただき、｢インスリンで起こることが自分の遺伝子でも起こるかのか、是非、試したい｣というリクエストが多数あり、私が作成したDNAプラスミドをアメリカ、ヨーロッパ、インド、韓国、岡山などの様々な分野の研究者にお送りしました。

（６）現在の研究テーマ
① 動脈硬化におけるマクロファージLPLプロモーター－550bp領域の転写制御の意義
② 当研究所所長　小林哲郎先生のReg1αに関する研究
③ Ro03-4563のATP感受性カリウムチャンネルに対する作用機序の解明

＜山田先生へ＞
山田信博先生は、大変残念なことに、昨年の１０月、病のためにお亡くなりになりました。山田先生が、あのとき、扉を開いてくださらなかったら、私は、今、研究をしていなかったかもしれません。先生が播いてくださった｢私という種｣は、まだ、花も咲かせず、実もつけておりませんが、残された研究人生の中で、少しでも糖尿病や病気に苦しむ方のために役立つ研究ができるよう、日々努力していくつもりです。
ご冥福を心よりお祈りいたします。

発表・論文

【業績】

[英文]

1: Amemiya-Kudo M, Oka J, Takeuchi Y, Okazaki H, Yamamoto T, Yahagi N, Matsuzaka K, Okazaki S, Osuga JI, Yamada N, Murase T, Shimano H. Suppression of the pancreatic duodenal homeodomain transcription factor-1 (PDX-1) promoter by sterol regulation element-binding protein-1c (SREBP-1c). J Biol Chem. 2011; 286 (32):27902-27914.

2: Amemiya-Kudo M, Oka J, Ide T, Matsuzaka T, Sone H, Yoshikawa T, Yahagi N, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N, Murase T, Shimano H. Sterol regulatory element-binding proteins activate insulin gene promoter directly and indirectly through synergy with BETA2/E47. J Biol Chem. 2005; 280 (41):34577-34589.

3: Amemiya-Kudo M, Shimano H, Hasty AH, Yahagi N, Yoshikawa T, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Sato R, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N. Transcriptional activities of nuclear SREBP-1a, -1c, and -2 to different target promoters of lipogenic and cholesterogenic genes. J Lipid Res. 2002; 43(8):1220-1235.

4: Amemiya-Kudo M, Shimano H, Yoshikawa T, Yahagi N, Hasty AH, Okazaki H, Tamura Y, Shionoiri F, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Sato R, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N. Promoter analysis of the mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene. J Biol Chem. 2000; 275(40):31078-31085.

5: Furumatsu T, Shukunami C, Amemiya-Kudo M, Shimano H, Ozaki T. Scleraxis and E47 cooperatively regulate the Sox9-dependent transcription. Int J Biochem Cell Biol. 2010; 42(1): 148-156.

6: Okazaki H, Igarashi M, Nishi M, Sekiya M, Tajima M, Takase S, Takanashi M, Ohta K, Tamura Y, Okazaki S, Yahagi N, Ohashi K, Amemiya-Kudo M, Nakagawa Y, Nagai R, Kadowaki T, Osuga J, Ishibashi S. Identification of neutral cholesterol ester hydrolase, a key enzyme removing cholesterol from macrophages. J Biol Chem. 2008; 283(48): 33357-33364.

7: Murase T, Okubo M, Amemiya-Kudo M, Ebara T, Mori Y. Impact of elevated serum lipoprotein (a) concentrations on the risk of coronary heart disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008; 57(6):791-795.

8: Shimano H, Amemiya-Kudo M, Takahashi A, Kato T, Ishikawa M, Yamada N. Sterol regulatory element-binding protein-1c and pancreatic beta-cell dysfunction. Diabetes Obes Metab. 2007; 9 Suppl 2:133-139.

9: Murase T, Okubo M, Amemiya-Kudo M, Hiraga T, Oka J, Shimada M, Igarashi T. Impact of markedly elevated serum lipoprotein(a) levels (> or = 100 mg/dL) on the risk of coronary heart disease. Metabolism. 2007; 56(9):1187-1191.

10: Okazaki H, Igarashi M, Nishi M, Tajima M, Sekiya M, Okazaki S, Yahagi N, Ohashi K, Tsukamoto K, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Shimano H, Yamada N, Aoki J, Morikawa R, Takanezawa Y, Arai H, Nagai R, Kadowaki T, Osuga J, Ishibashi S. Identification of a novel member of the carboxylesterase family that hydrolyzes triacylglycerol: a potential role in adipocyte lipolysis. Diabetes. 2006;55(7):2091-2097.

11: Najima Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Nakagawa Y, Amemiya-Kudo M, Okazaki H, Okazaki S, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Kadowaki T, Ishibashi S, Yamada N, Osuga J, Shimano H. High mobility group protein-B1 interacts with sterol regulatory element-binding proteins to enhance their DNA binding. J Biol Chem. 2005; 280(30):27523-27532.

12: Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Tomita S, Sekiya M, Hasty A, Nakagawa Y, Sone H, Toyoshima H, Ishibashi S, Osuga J, Yamada N. Insulin-independent induction of sterol regulatory element-binding protein-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice. Diabetes. 2004;53(3):560-569.

13: Ide T, Shimano H, Yoshikawa T, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Nakakuki M, Yatoh S, Iizuka Y, Tomita S, Ohashi K, Takahashi A, Sone H, Gotoda T, Osuga J, Ishibashi S, Yamada N. Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism. II. LXRs suppress lipid degradation gene promoters through inhibition of PPAR signaling. Mol Endocrinol. 2003; 17(7):1255-1267.

14: Yoshikawa T, Ide T, Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Yatoh S, Kitamine T, Okazaki H, Tamura Y, Sekiya M, Takahashi A, Hasty AH, Sato R, Sone H, Osuga J, Ishibashi S, Yamada N. Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism. I. PPARs suppress sterol regulatory element binding protein-1c promoter through inhibition of LXR signaling. Mol Endocrinol. 2003; 17(7):1240-1254.

15: Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Yoshikawa T, Amemiya-Kudo M, Hasty AH, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Takahashi A, Yato S, Sone H, Ishibashi S, Yamada N. Cloning and characterization of a mammalian fatty acyl-CoA elongase as a lipogenic enzyme regulated by SREBPs. J Lipid Res. 2002;43(6):911-920.

16: Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Matsuzaka T, Ide T, Yoshikawa T, Amemiya-Kudo M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Ishibashi S, Yamada N. Absence of sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) ameliorates fatty livers but not obesity or insulin resistance in Lep(ob)/Lep(ob) mice. J Biol Chem. 2002;277(22):19353-19357.

17: Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Yoshikawa T, Hasty AH, Tamura Y, Osuga J, Okazaki H, Iizuka Y, Takahashi A, Sone H, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N. Dual regulation of mouse Delta(5)- and Delta(6)-desaturase gene expression by SREBP-1 and PPARalpha. J Lipid Res. 2002;43(1):107-114.

18: Sone H, Shimano H, Sakakura Y, Inoue N, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Osawa M, Suzuki H, Yokoo T, Takahashi A, Iida K, Toyoshima H, Iwama A, Yamada N. Acetyl-coenzyme A synthetase is a lipogenic enzyme controlled by SREBP-1 and energy status. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(1):E222-230.

19: Yoshikawa T, Shimano H, Yahagi N, Ide T, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Nakakuki M, Tomita S, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Takahashi A, Sone H, Osuga Ji J, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N. Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein 1c promoter activity by inhibition of liver X receptor (LXR) binding to LXR response elements. J Biol Chem. 2002;277(3):1705-1711.

20: Hasty AH, Shimano H, Osuga J, Namatame I, Takahashi A, Yahagi N, Perrey S, Iizuka Y, Tamura Y, Amemiya-Kudo M, Yoshikawa T, Okazaki H, Ohashi K, Harada K, Matsuzaka T, Sone H, Gotoda T, Nagai R, Ishibashi S, Yamada N. Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem. 2001; 276(40):37402-37408.

21: Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N. Identification of liver X receptor-retinoid X receptor as an activator of the sterol regulatory element-binding protein 1c gene promoter. Mol Cell Biol. 2001;21(9):2991-3000.

22: Hasty AH, Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Perrey S, Yoshikawa T, Osuga J, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Shionoiri F, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Ishibashi S, Yamada N. Sterol regulatory element-binding protein-1 is regulated by glucose at the transcriptional level. J Biol Chem. 2000;275(40):31069-31077.

23: Yahagi N, Shimano H, Hasty AH, Amemiya-Kudo M, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Shionoiri F, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Nagai R, Ishibashi S, Yamada N. A crucial role of sterol regulatory element-binding protein-1 in the regulation of lipogenic gene expression by polyunsaturated fatty acids. J Biol Chem. 1999;274(50):35840-35844.

24: Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Hasty AH, Osuga J, Tamura Y, Shionoiri F, Iizuka Y, Ohashi K, Harada K, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N. Sterol regulatory element-binding protein-1 as a key transcription factor for nutritional induction of lipogenic enzyme genes. J Biol Chem. 1999;274(50):35832-35839.

[邦文]

１． 資料 脂質代謝におけるSREBPの役割　雨宮 三千代　鎌倉女子大学紀要 (7) 135-140 2000

２． 「薬」というものについて、小・中・高校の理科で何をどう教えるか--薬につい ての無知、無防備、安易な依存からの脱却を目指して木谷 要治, 山根 一晃, 雨宮 三千代　鎌倉女子大学紀要 (6) 41-54 1999

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