今月の研究者

今月の研究者

内田　直之

内田　直之

1)キャリア
1993年九州大学を卒業し、1995年に血液グループに配属されました。骨髄移植で重要な造血幹細胞の生物学的特性の研究に従事し、1999-2002年にカナダ国バンクーバーのTerry Fox研究所で、ヒト・マウスの造血幹細胞の純化に成功しました（1-5）。帰国後愛媛大学第一内科で新規の免疫不全マウス（nude NOD/SCID）を用いてヒト白血病とヒト臍帯血細胞が生着したキメラマウスの作成に成功し、移植の抗腫瘍効果（GVL効果）判定のためのin vivoモデルを確立しました（6）。臨床面では1995年来白血病やリンパ腫などの血器悪性疾患に対する治療法開発に従事し、自己末梢血幹細胞移植の開発や、同種移植後合併症（HBV再活性化、tacrolimusによる狭心症）などの症例の解析を行いました（7-9）。2005年に当院血液内科に赴任しました。

2)研究分野
造血細胞移植、特に臍帯血移植（CBT）の有効性と安全性を最大限に高めるための研究を行っています。
１．CBT後生着前免疫反応の臨床的意義の研究
２．高齢者に対するCBT成績向上のための後方視的研究（10）
３．ミコフェノール酸を用いたGVHD予防法の確立に関する研究（11、H30年度冲中研究費助成）
４．移植前治療薬メルファランの最適な投与方法開発に関する研究（H26・H29年度冲中研究費助成）
５．移植前治療薬静注ブスルファンの最適な投与方法開発に関する研究（H27年度冲中研究費助成）

3)今後の抱負、アピール
私が虎の門病院に赴任した2000年代半ばは、まだ草創期にあったCBTも、近年骨髄や末梢血移植と同等レベルにまで向上しました。CBTはHLAが一致しなくても実施可能なため、今やほぼ全ての患者さんにドナーが見つかる時代となりました。しかしながら、全体でみると移植患者さんのまだ3割程度でしか治癒が得られていません。同種造血幹細胞移植は、激烈な勢いで増殖する白血病などの血液悪性疾患を治癒させる魔法のような治療である一方で、移植後数カ月以内に治療に関連した様々な合併症で患者さんを死亡させることもあり、まだまだ解決すべき問題点が山積です。当院は、単独施設でも十分な患者数に基づいた臨床データが得られますので、問題点の抽出・解決策を見出し、前向き研究でサイエンスのレベルにまで高めていくことで、全世界的な治癒率向上に寄与できればと思っています。さらに、効果的な治療法開発のためには、疾患の本態を知るための基礎研究も臨床研究との両輪として必須であり、理化学研究所等の基礎研究施設と密に連携しながら、貴重な臨床検体のサンプリングと解析も地道に続けていきたいと思います(12, 13)。

発表・論文

業績論文

1.Uchida N, Fujisaki T, Eaves AC, Eaves CJ: Transplantable hematopoietic stem cells in human fetal liver have a CD34+ side population (SP) phenotype. J Clin Invest. 108: 1071-1077, 2001.

2.Uchida N, Leung FY, Eaves CJ: Liver and marrow of adult mdr-1a/1b-/- mice show normal generation, function, and multi-tissue trafficking of primitive hematopoietic cells. Exp Hematol. 30: 862-869, 2002.

3.Uchida N, Dykstra B, Lyons KJ, Leung FY, Eaves CJ: Different in vivo repopulating activities of purified hematopoietic stem cells before and after being stimulated to divide in vitro with the same kinetics. Exp Hematol. 31: 1338-1347, 2003.

4.Uchida N, Dykstra B, Lyons K, Leung F, Kristiansen M, Eaves C: ABC transporter activities of murine hematopoietic stem cells vary according to their developmental and activation status. Blood. 103: 4487-4495, 2004.

5.Sieburg HB, Cho RH, Dykstra B, Uchida N, Eaves CJ, Muller-Sieburg CE: The hematopoietic stem compartment consists of a limited number of discrete stem cell subsets. Blood. 107: 2311-2316, 2006.

6.内田直之, 新谷泰成, 東太地, 酒井郁也, 羽藤高明, 薬師神芳洋, 成見弘, 藤田繁, 安川正貴: 免疫不全マウスを用いた同種造血幹細胞移植前処置最適化の検討. 第67回日本血液学会総会 横浜 2005年.

7.水野晋一, 豊嶋崇徳, 仁保喜之, 権藤久司, 岡村孝, 大塚輝久, 浅野嘉延, 牧野茂義, 谷口修一, 赤司浩一, 村川昌弘, 高松泰, 福田隆浩, 大野裕樹, 岩崎浩己, 黒岩美佳, 金地泰典, 竹中克斗, 谷本一樹, 重松宏和, 横山俊宏, 大崎浩一, 福山朋房, 村上嘉一, 内田直之, 原田実根: 成人急性白血病に対する末梢血幹細胞移植. 臨床血液. 37: 584-590, 1996.

8.Uchida N, Gondo H, Himeji D, Kaji Y, Sata M, Niho Y. Lamivudine therapy for a hepatitis B surface antigen (HBsAg)-positive leukemia patient receiving myeloablative chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 26:1243-1245, 2000.

9.Uchida N, Harada N, Taniguchi S, Shibuya T: Myocardial ischemia following allogeneic bone marrow transplantation: possible implication of tacrolimus overdose. Blood. 96: 370-372, 2000.

10.Uchida N, Wake A, Takagi S, Yamamoto H, Kato D, Matsuhashi Y, Matsumura T, Seo S, Matsuno N, Masuoka K, Kusumi E, Yuji K, Miyakoshi S, Matsuzaki M, Yoneyama A, Taniguchi S: Umbilical cord blood transplantation after reduced-intensity conditioning for elderly patients with hematologic diseases. Biol Blood Marrow Transplant. 14: 583-590, 2008.

11.Uchida N, Wake A, Nakano N, Ishiwata K, Takagi S, Tsuji M, Yamamoto H, Kato D, Matsuno N, Masuoka K, Araoka H, Asano-Mori Y, Izutsu K, Makino S, Yoneyama A, Taniguchi S: Mycophenolate and tacrolimus for graft-versus-host disease prophylaxis for elderly after cord blood transplantation: a matched pair comparison with tacrolimus alone. Transplantation. 92: 366-371, 2011.

12.Saito Y, Uchida N, Tanaka S, Suzuki N, Tomizawa-Murasawa M, Sone A, Najima Y, Takagi S, Aoki Y, Wake A, Taniguchi S, Shultz LD, Ishikawa F: Induction of cell cycle entry eliminates human leukemia stem cells in a mouse model of AML. Nat Biotechnol. 28: 275-280, 2010.

13.Saito Y, Kitamura H, Hijikata A, Tomizawa-Murasawa M, Tanaka S, Takagi S, Uchida N, Suzuki N, Sone A, Najima Y, Ozawa H, Wake A, Taniguchi S, Shultz LD, Ohara O, Ishikawa F: Identification of therapeutic targets for quiescent, chemotherapy-resistant human leukemia stem cells. Sci Transl Med. 2: 17ra9, 2010.

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